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A colagenase injetável funciona para celulite?
Sim, com eficácia estatisticamente demonstrada, porém modesta em magnitude absoluta. Nos dois ensaios clínicos de fase 3 (RELEASE-1 e RELEASE-2), a colagenase de Clostridium histolyticum (CCH-aaes, comercializada como QWO nos EUA) obteve resposta composta de pelo menos 2 níveis de melhora em 7,6% e 5,6% das pacientes tratadas, contra 1,9% e 0,5% no grupo placebo — diferença estatisticamente significativa (p ≤ 0,006), sem demonstrar eliminação da celulite. Mesmo pelo critério menos exigente de melhora composta de 1 nível, responderam 37,1% e 41,6% das participantes tratadas; portanto, não se pode afirmar que a maioria melhorou por esse desfecho.[3]
A aprovação do FDA (2020) é restrita a nádegas de mulheres adultas com celulite moderada a severa. O evento adverso mais comum é a equimose no local da injeção, relatada em 84% das participantes na síntese dos ensaios apresentada pela bula de aprovação[8] e estimada em 89% (IC95% 71–96%) na análise de equimose de 2024, que agrupou quatro estudos de colagenase.[7] A metanálise citada compara estudos separados de CCH e subcisão; não é um ensaio randomizado entre as técnicas e não demonstra superioridade clínica de uma sobre a outra.
- FDA aprovou a colagenase (QWO/CCH-aaes) em julho de 2020, exclusivamente para celulite moderada-severa em nádegas de mulheres adultas
- RELEASE-1 e RELEASE-2 (fase 3, n = 843): resposta composta ≥2 níveis em 7,6% e 5,6% vs. 1,9% e 0,5% no placebo
- Mecanismo: duas colagenases bacterianas (AUX-I/AUX-II) hidrolisam especificamente colágeno tipo I e III dos septos fibrosos
- Metanálise de 2024: 14 estudos na revisão, com números menores por evento adverso. As estimativas pontuais de equimose e dor diferem, mas os testes entre subgrupos não demonstraram diferença estatística nesses dois desfechos; comparação indireta não estabelece superioridade ou equivalência
- Protocolo dos trials: até 3 sessões, ~21 dias de intervalo, 12 injeções por área tratada (até 2 áreas por sessão)
- Cessação da produção e venda anunciada pela Endo em dezembro de 2022; no comunicado daquela data, a empresa informou que a aprovação FDA permanecia válida[9]
- A comparação citada entre CCH e subcisão é indireta, reunindo estudos separados
1. Introdução: Uma Nova Classe de Tratamento Injetável
Método: revisão narrativa de estudos clínicos e documentos regulatórios selecionados. Não houve busca sistemática exaustiva, metanálise nova ou graduação GRADE independente. Comparações entre estudos e limitações de acesso às fontes são tratadas como tais.
A celulite — mais precisamente descrita como uma alteração estrutural da junção derme-subcutâneo — é frequente em mulheres após a puberdade e envolve mecanismos ainda discutidos.[1] Entre as abordagens estudadas estão tecnologias de energia e a subcisão mecânica, que atua fisicamente nos septos fibrosos. Resultados e duração precisam ser avaliados para cada técnica e protocolo.
A colagenase de Clostridium histolyticum (abreviada CCH, na formulação específica para celulite chamada CCH-aaes) representa uma terceira via: em vez de energia ou corte mecânico, a enzima digere quimicamente o colágeno que compõe os septos fibrosos responsáveis pela tração da pele. É a mesma classe de enzima já usada há mais de uma década para contratura de Dupuytren e doença de Peyronie (nome comercial Xiaflex), reaproveitada para uma nova indicação estética.
Em 2020, o FDA aprovou a primeira formulação injetável específica para celulite sob o nome comercial QWO, tornando-se o primeiro medicamento injetável aprovado para essa indicação nos Estados Unidos.
2. Mecanismo de Ação: Duas Enzimas, Um Alvo Molecular
A CCH-aaes é composta por duas colagenases produzidas pela bactéria Clostridium histolyticum — a Colagenase Classe I (AUX-I) e a Colagenase Classe II (AUX-II) — combinadas em proporção de massa aproximada de 1:1. A bula descreve hidrólise do colágeno em sua conformação nativa; isso não estabelece seletividade para um septo específico nem o mecanismo clínico completo.[8]
- Especificidade molecular: as colagenases hidrolisam preferencialmente colágeno tipo I e tipo III sob condições fisiológicas — os principais componentes estruturais dos septos fibrosos
- Hipótese anatômica: a degradação de colágeno nos septos pode reduzir a tração responsável pelas depressões. A bula de aprovação de 2020 informa, porém, que o mecanismo exato do efeito na celulite é desconhecido.[8]
- Sem energia térmica ou corte: ao contrário de RF/laser (dano térmico controlado) ou subcisão (corte mecânico com agulha/cânula), o mecanismo é puramente enzimático
3. Trial de Fase 2: Prova de Conceito
Ensaio de fase 2 — Antes dos trials pivotais de fase 3, um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo avaliou a CCH para o tratamento da paniculopatia edemato-fibroesclerótica (nome técnico da celulite) em mulheres adultas. O estudo comparou CCH 0,84 mg com placebo, em até 3 sessões separadas por 21 dias; não foi uma comparação entre diferentes doses.[2]
No ensaio de fase 2, 375 mulheres foram randomizadas: CCH (n = 189) e placebo (n = 186). A resposta composta de pelo menos 2 níveis no dia 71 foi de 10,6% versus 1,6%, na população por intenção de tratar. Já a resposta de pelo menos 1 nível — 44,6% versus 17,9% — foi analisada na população modificada, com 177 e 184 participantes, respectivamente, que tinham avaliação após o tratamento. Os denominadores são diferentes; ambos os testes tiveram p < 0,001. Esse desenho não compara doses entre si[2].
4. RELEASE-1 e RELEASE-2: Os Trials Pivotais de Fase 3
Ensaios de fase 3 — Dois ensaios clínicos de fase 3, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo e de desenho idêntico (RELEASE-1, NCT03428750; RELEASE-2, NCT03446781) constituem a base regulatória da aprovação FDA. Mulheres adultas com celulite moderada a severa nas nádegas (grau 3–4 nas escalas PR-PCSS e CR-PCSS) receberam até 3 sessões de CCH 0,84 mg por área tratada ou placebo, injetadas subcutaneamente nas depressões marcadas.[3]
| Estudo | N (CCH vs. placebo) | Resposta composta ≥2 níveis | Significância |
|---|---|---|---|
| RELEASE-1 | 210 vs. 213 | 7,6% vs. 1,9% | p = 0,006 |
| RELEASE-2 | 214 vs. 206 | 5,6% vs. 0,5% | p = 0,002 |
Nas análises de eficácia da fase 3, participantes sem dados no dia 71 foram consideradas não respondedoras. O desfecho composto exige melhora simultânea nas duas escalas, não apenas satisfação ou avaliação isolada. A avaliação principal ocorreu 28 dias depois da última sessão prevista; ela não demonstra, sozinha, durabilidade de anos[3].
Ao todo, 843 mulheres receberam pelo menos uma injeção nos dois estudos combinados.[3] O desfecho primário — resposta composta de pelo menos 2 níveis simultâneos de melhora tanto na avaliação da paciente quanto do investigador — favoreceu consistentemente o grupo CCH em ambos os estudos, com significância estatística mantida.
O desfecho menos restritivo, de resposta composta de pelo menos 1 nível, mostra magnitude bem maior e ajuda a dimensionar o efeito real: 37,1% vs 17,8% no RELEASE-1 e 41,6% vs 11,2% no RELEASE-2 (p < 0,001 em ambos).[3] A leitura honesta é que cerca de 4 em cada 10 pacientes tratadas obtiveram melhora perceptível de 1 nível, enquanto menos de 1 em 10 atingiu o desfecho rigoroso de 2 níveis simultâneos. Poucas participantes descontinuaram por evento adverso (≤4,3%).
Uma análise por imagem tridimensional em 58 mulheres e 403 depressões documentou redução do volume negativo total das depressões de 27% no dia 90 e 26% no dia 180 (p < 0,001 e p = 0,002), com contorno glúteo global classificado como melhorado em 27% das participantes no dia 90 — a volumetria foi uma análise retrospectiva de imagens de uma coorte previamente tratada, sem comparação contemporânea com placebo. As 403 depressões pertenciam a 58 mulheres e não correspondem a 403 participantes independentes; o resultado volumétrico também não equivale à avaliação global de contorno.[6]
5. Aprovação FDA e o Produto QWO
A bula de aprovação de julho de 2020 indica QWO para celulite moderada a severa nas nádegas de mulheres adultas.[8] Em 6 de dezembro de 2022, a Endo anunciou a cessação de sua produção e venda, citando preocupações com equimoses e descoloração prolongada. O comunicado informou que a aprovação FDA permanecia válida naquele momento e admitiu o uso de estoques dentro do prazo de validade.[9] Portanto, o anúncio não equivale a uma revogação regulatória, mas também não comprova a disponibilidade atual do produto. Esta revisão não estabelece sua situação em todos os mercados e não apresenta autorização FDA como autorização brasileira.
6. Colagenase vs. Subcisão (Cellfina/Avéli)
A subcisão mecânica — popularizada pelos dispositivos Cellfina e, mais recentemente, Avéli — rompe fisicamente os septos fibrosos com uma cânula ou lâmina guiada. O estudo pivotal do Cellfina relatou manutenção do benefício por até 3 anos após sessão única — ressalvando que se trata de um estudo aberto, de braço único, com 45 participantes no seguimento estendido de 3 anos, sem grupo controle e, portanto, com nível de evidência inferior ao dos ensaios de fase 3 da colagenase.[5]
Uma revisão sistemática com metanálise publicada em 2024 reuniu 14 estudos (5 de CCH, 9 de subcisão), totalizando 1.254 pacientes (465 com CCH, 789 com subcisão), e comparou os perfis de eficácia e segurança das duas abordagens.[7] A síntese apresenta uma comparação indireta entre estudos separados; seus grupos não foram randomizados entre as duas técnicas na mesma população.
| Desfecho | Colagenase (CCH) | Subcisão (TS) |
|---|---|---|
| Equimose | 89% (IC95% 71–96%) | 99% (IC95% 81–100%; figura 2) |
| Dor com necessidade de analgésico | 74% (IC95% 55–87%) | 60% (IC95% 43–76%) |
| Induração | 7% (IC95% 5–11%) | 7% (IC95% 2–25%) |
| Descoloração da pele | 16% (IC95% 10–26%) | 7% (IC95% 5–10%) |
| Invasividade | Injeção (agulha fina) | Cânula/lâmina subcutânea |
Os 1.254 participantes pertencem ao inventário da revisão, não ao denominador de cada estimativa. Na figura de equimose, são quatro estudos e 315 participantes com CCH versus cinco estudos e 569 com subcisão; para descoloração, dois estudos e 85 participantes com CCH versus seis estudos e 390 com subcisão. As proporções são estimativas de efeitos aleatórios, não uma divisão simples do total de eventos pelo total de participantes. A análise procurou capturar eventos nos primeiros 30 dias e não permite comparar adequadamente complicações tardias.[7]
Há inconsistências internas na publicação: o quadro de resumo inverte a direção de equimose e dor em relação aos resultados, e o intervalo de equimose da subcisão difere entre texto e figura 2. Esta tabela reproduz o intervalo do gráfico. Os testes entre subgrupos apresentados nas figuras não demonstram diferença para equimose (p=0,15), dor (p=0,27) ou induração (p=0,95); descoloração teve p<0,01. Mesmo este último resultado vem de estudos separados, com populações e protocolos distintos, e não comprova uma diferença causal entre técnicas.[7]
As estimativas agrupadas descrevem estudos distintos e não estabelecem que uma técnica cause mais eventos que a outra em pacientes comparáveis. Os dois valores pontuais de induração foram 7%, mas isso não demonstra equivalência; tampouco a sobreposição dos intervalos de confiança substitui um teste comparativo. Diferenças de região, técnica e coleta de eventos limitam a comparação.[7]
7. Comparação com Radiofrequência e Laser
Radiofrequência e laser não constituem uma intervenção única. É incorreto afirmar que todo laser subdérmico apenas modifica edema ou microcirculação e não atua nos septos. Um estudo multicêntrico de laser Nd:YAG de 1.440 nm com fibra de emissão lateral descreve liberação térmica dos septos, além de outras etapas de tratamento.[10] Esses resultados pertencem ao dispositivo e ao protocolo estudados; não podem ser transferidos automaticamente a outros comprimentos de onda ou a qualquer procedimento denominado endolaser.
O estudo de laser incluiu 57 participantes, mas apenas 30 retornaram à avaliação de aproximadamente 12 meses. A ausência de grupo controle e as perdas de seguimento limitam a estimativa de benefício duradouro.[10] As fontes aqui analisadas não oferecem comparação randomizada direta desse protocolo com CCH. Assim, o racional de ação não basta para ordenar eficácia ou segurança entre tecnologias, nem para definir intervalos universais de manutenção.
8. Perfil de Segurança e Eventos Adversos
A equimose no local de aplicação foi relatada em 84% das participantes tratadas na síntese dos ensaios apresentada pela bula de aprovação.[8] Outros eventos comuns incluem:
- Dor no local da injeção, por vezes exigindo analgesia
- Endurecimento (induração) transitório da área tratada
- Prurido, eritema e edema local
- Sensação de calor na região tratada
A maioria dos eventos nos RELEASE foi leve a moderada, mas isso não garante resolução rápida individual. Os ensaios não registraram hipersensibilidade grave; a bula, porém, adverte sobre reações graves, incluindo anafilaxia, relatadas com colagenase. A ausência de casos nesses ensaios não permite excluir o risco nem atribuir-lhe uma frequência precisa[3][8].
9. Quem Foi Estudada nos Ensaios
Os ensaios pivotais concentraram-se no seguinte perfil; descrevê-lo não constitui indicação atual do produto:
- Mulher adulta com celulite moderada a severa (grau 3–4 nas escalas PR-PCSS/CR-PCSS) na região glútea
- Depressões bem delimitadas e localizáveis, passíveis de marcação individual para injeção
- Sem histórico de alergia a colagenase ou aos excipientes da formulação
- Ciente do downtime esperado (equimose) e das expectativas realistas de melhora parcial, não eliminação total
A bula de 2020 relata ausência de dados de uso em gestantes e de informações sobre presença no leite humano ou efeitos no lactente. Isso é uma lacuna de evidência, não demonstração de segurança. Hipersensibilidade à formulação e infecção no local constam como contraindicações formais.[8]
10. Protocolo e Expectativas de Resultado
O regime avaliado nos trials de fase 3 seguiu o padrão:
| Parâmetro | Protocolo dos trials |
|---|---|
| Número de sessões | Até 3 |
| Intervalo entre sessões | ~21 dias |
| Injeções por sessão | 12 por área tratada, em até 2 áreas por sessão (até 24) |
| Dose | 0,84 mg por área tratada (até 1,68 mg por sessão em 2 áreas) |
Os resultados principais dos RELEASE foram avaliados no dia 71; a análise volumétrica citada acompanhou imagens até o dia 180. Esses horizontes não demonstram manutenção do resultado por vários anos nem justificam definir um intervalo de retratamento.[3][6]
11. Limitações da Evidência Disponível
- Comparação direta (head-to-head) randomizada entre CCH e subcisão — a diferença de eficácia entre as duas é inferida indiretamente, não comprovada em ensaio comparativo direto
- Durabilidade multi-anual do resultado, com dados de seguimento mais longos que os dos trials pivotais
- Eficácia e segurança em áreas fora das nádegas, que carecem da mesma robustez regulatória
- Efeito em graus mais leves de celulite (os trials incluíram apenas grau 3–4)
A publicação dos ensaios foi acompanhada por um comentário editorial.[4] Ao interpretar os desfechos apresentados, é necessário distinguir significância estatística, magnitude absoluta e benefício percebido: uma diferença favorável ao tratamento não implica eliminação da celulite ou satisfação de todas as participantes.
Também importa a independência da evidência: a declaração de conflitos dos ensaios RELEASE identifica autores empregados da Endo e pesquisadores com vínculos de consultoria ou participação no desenvolvimento do produto.[3] Isso não invalida os resultados, mas reforça a necessidade de avaliar desenho, relato de eventos e replicação independente.
12. Perguntas Frequentes
O que é a colagenase de Clostridium histolyticum usada na celulite?
QWO é uma combinação injetável de duas colagenases bacterianas, AUX-I e AUX-II. A hidrólise de colágeno fundamenta a hipótese de ação nos septos, mas a bula de aprovação informa que o mecanismo exato na celulite é desconhecido. A indicação aprovada nos EUA em 2020 restringiu-se à celulite moderada a severa nas nádegas de mulheres adultas.
A colagenase para celulite funciona em qualquer parte do corpo?
Não. A aprovação FDA e os trials pivotais RELEASE-1 e RELEASE-2 avaliaram exclusivamente a região glútea (nádegas) de mulheres adultas. Uso em coxas ou outras áreas é off-label, com dados de segurança e eficácia mais limitados — a literatura mais robusta é específica para o glúteo.
Colagenase ou subcisão (Cellfina/Avéli): qual tem mais evidência?
As duas técnicas não têm o mesmo nível de evidência. A colagenase tem dois ensaios de fase 3 randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (RELEASE-1 e RELEASE-2). A subcisão guiada tem base menos robusta: o seguimento estendido de Cellfina acompanhou 45 participantes de um estudo aberto de braço único até 3 anos; não foi um ensaio randomizado. Uma metanálise de 2024 reuniu estudos separados das duas técnicas. Os testes entre subgrupos não demonstraram diferença para equimose, dor ou induração; a maior estimativa de descoloração com colagenase também vem de comparação indireta. Esses dados não estabelecem superioridade causal nem equivalência, e a publicação tem inconsistências entre seu resumo e os gráficos, discutidas no artigo. A metanálise citada não fornece uma comparação randomizada direta entre as técnicas.
Quais os principais efeitos colaterais da colagenase para celulite?
O evento adverso mais comum é a equimose no local da injeção, relatada em 84% das participantes nos ensaios clínicos do produto e estimada em 89% (IC95% 71–96%) na análise de equimose de 2024, que agrupou quatro estudos de colagenase. Também são frequentes dor, endurecimento (induração), prurido, vermelhidão e edema. A maioria dos eventos é leve a moderada e resolve em semanas. A bula adverte sobre reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia; os ensaios citados não permitem estimar com precisão sua frequência.
Quantas sessões de colagenase são necessárias para celulite?
Os trials de fase 3 utilizaram até 3 sessões de tratamento, com aproximadamente 21 dias de intervalo entre elas, e 12 injeções por área tratada, em até 2 áreas por sessão (até 24 injeções). Esse é o regime histórico dos estudos, não uma recomendação atual de uso; a clínica não oferece QWO.
O QWO está disponível no Brasil?
A clínica não oferece QWO. A fonte primária consultada documenta o anúncio de cessação da produção e venda pela Endo em dezembro de 2022. A aprovação norte-americana não autoriza uso no Brasil; esta revisão não confirmou um registro brasileiro vigente para essa indicação.
13. Conclusão: Onde a Colagenase se Encaixa no Arsenal Terapêutico
A aprovação de QWO em 2020 introduziu uma abordagem farmacológica baseada na hidrólise de colágeno para celulite glútea; seu mecanismo clínico exato permanece uma limitação do conhecimento. A evidência de fase 3 (RELEASE-1/RELEASE-2) confirma superioridade estatística sobre placebo, com efeito absoluto modesto e perfil de eventos adversos em que a equimose foi frequente.
Frente à subcisão, a colagenase representava uma opção sem instrumento cortante, mas sem vantagem de eficácia comprovada em comparação direta. O anúncio da Endo em dezembro de 2022 torna necessário distinguir a evidência dos estudos da disponibilidade comercial. A experiência da colagenase ilustra por que superioridade estatística sobre placebo, magnitude de melhora e aceitabilidade dos eventos adversos precisam ser avaliadas separadamente.[9]
Subcisão, bioestimuladores ou radiofrequência — cada tecnologia tem um mecanismo e uma evidência diferentes. Agende sua avaliação para um plano baseado no seu grau de celulite. (A colagenase injetável discutida neste artigo não é ofertada pela clínica.)
Referências Científicas
- Khan MH, Victor F, Rao B, Sadick NS. Treatment of cellulite: Part I. Pathophysiology. J Am Acad Dermatol. 2010;62(3):361-70; quiz 371-2. DOI 10.1016/j.jaad.2009.10.042. PMID 20159304
- Sadick NS, Goldman MP, Liu G, Shusterman NH, McLane MP, Hurley D, et al. Collagenase Clostridium Histolyticum for the Treatment of Edematous Fibrosclerotic Panniculopathy (Cellulite): A Randomized Trial. Dermatol Surg. 2019;45(8):1047-1056. DOI 10.1097/DSS.0000000000001803. PMID 30829779
- Kaufman-Janette J, Joseph JH, Kaminer MS, Clark J, Fabi SG, Gold MH, et al. Collagenase Clostridium Histolyticum-aaes for the Treatment of Cellulite in Women: Results From Two Phase 3 Randomized, Placebo-Controlled Trials. Dermatol Surg. 2021;47(5):649-656. DOI 10.1097/DSS.0000000000002952. PMID 33840781
- Draelos ZD. Commentary on Collagenase Clostridium Histolyticum-Aaes for the Treatment of Cellulite in Women: Results From 2 Phase 3 Randomized, Placebo-Controlled Trials. Dermatol Surg. 2021;47(5):657. DOI 10.1097/DSS.0000000000002968. PMID 33625138
- Kaminer MS, Coleman WP 3rd, Weiss RA, Robinson DM, Grossman J. A Multicenter Pivotal Study to Evaluate Tissue Stabilized-Guided Subcision Using the Cellfina Device for the Treatment of Cellulite With 3-Year Follow-Up. Dermatol Surg. 2017;43(10):1240-1248. DOI 10.1097/DSS.0000000000001218. PMID 28661995
- Hartman NN, Almukhtar RM, Wood ES, Fabi SG. Collagenase Clostridium Histolyticum-aaes Injections for Volumetric Change of Cellulite Dimples and Gluteal Contouring. Dermatol Surg. 2023;49(4):383-386. DOI 10.1097/DSS.0000000000003727. PMID 36826346
- Foppiani JA, Raska O, Galinaud C, Stearns S, Hernandez Alvarez A, Taritsa IC, et al. Comparing Collagenase and Tissue Subcision for Cellulite Treatment of the Buttock and Thigh Regions: A Systematic Review and Meta-analysis. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2024;12(6):e5857. DOI 10.1097/GOX.0000000000005857. PMID 38911581
- U.S. Food and Drug Administration. QWO: prescribing information, aprovação inicial de julho de 2020. Seções 2, 4–6, 8, 11–12 e 14. Bula de aprovação de 2020. Documento histórico, não apresentado como última versão.
- Endo International. Endo to Cease Production and Sale of Qwo. 6 dez. 2022. Comunicado da fabricante.
- DiBernardo BE, Sasaki GH, Katz BE, Hunstad JP, Petti C, Burns AJ. A Multicenter Study for Cellulite Treatment Using a 1440-nm Nd:YAG Wavelength Laser with Side-Firing Fiber. Aesthet Surg J. 2016;36(3):335-343. DOI 10.1093/asj/sjv203. PMID 26879299.